이베니티 앞 '골골'대는 환자 없다, 골다공증 치료 패러다임 전환

[팜뉴스=김민건 기자] 골흡수억제와 골형성 촉진을 동시에 이루는 이중기전 골형성제제 '이베니티(로모소주맙)'는 골다공증 골절 초고위험군(Very-High-Risk Group) 영역에서 혜성처럼 등장해 새로운 치료법과 전략의 필요성을 제시하며 뚜렷한 존재감을 남기고 있다.

이전까지는 초고위험군 골절 위험이 기존 고위험군 보다 훨씬 높음에도 두 영역을 분류할 치료제가 전무했다. 이베니티가 골절 초고위험군, 고위험군을 구분하고 치료할 수 있는 영역을 제시하며 미국과 한국 골다공증 학회로 하여금 '골절 초고위험군'을 새로 분류하는 가이드라인을 만들게 했다. 치료 패러다임의 전환이다.

그 시작은 지난 2020년 미국임상내분비학회∙내분비학회(AACE∙ACE)가 폐경기 골다공증 치료 가인드라인을 개정하면서다. 대한골대사학회도 2022년 국내 진료 지침에 골절 초고위험군 상세 기준을 만들며 치료 전략에 새로운 변화를 도입했다.

두 학회는 골다공증 골절 초고위험군은 초기부터 강력한 약물 치료가 필요하다고 보며 1차 치료에 이베니티를 권고한다. 한국에서 골절 초고위험군 진료 지침은 ▲T-score -3.0 미만 ▲다발성 골절 ▲최근 24개월 이내 골절 발생 ▲골다공증 약물 치료 중 골절 발생 환자(치료 실패) ▲뼈에 나쁜 영향을 미치는 약제를 사용하면서 발생한 골절 등이 있는 경우다.

프롤리아(데노수맙)로 골다공증 치료 명가(名家) 이름을 높인 암젠이다. 지난 2019년 국내 선보인 이베니티는 현재 '골다공증 치료 패러다임 진화를 한단계 앞당겼다'는 높은 평가를 받는다. 골다공증 영역에서 두 치료제가 임상·상업적 성공을 거두고 있다.

과연 이베니티는 임상과 실제 처방 현장에서 어떠한 효과를 보였길래 치료 전략을 새로 만들게 됐을까. 팜뉴스는 명약만리 코너를 통해 글로벌 임상연구에서 확인한 이베니티의 골밀도 증가와 골절 위험 감소 효과를 분석하고, 이베니티+프롤리아로 이어지는 순차 치료가 진료 현장에서 차별화된 결과를 낼 수 있었던 이유를 찾았다.

▶'빨간불' 초고위험군에 1년 이내 골절 감소 효과, 새로운 '패러다임' 증명

골다공증은 '뼈에 구멍이 생기는 질환'이다. 이 경우 뼈의 양 감소와 질적 변화로 골 강도가 약해지고 일상에서 발생하는 가벼운 충격에도 부러지게 된다. 골다공증 진단은 뼈의 강도를 수치로 나타낸 골밀도를 통해 확인한다. 정상 골밀도를 가진 젊은 성인과 비교해 골밀도 티-스코어(T-score, T-값) 값이 -2.5 이하면 골다공증, -1.0에서 -2.5까지는 골감소증으로 진단한다.

이베니티는 과거 '골절 경험이 있는 환자'를 포함, '폐경 후 골다공증 여성 환자'와 '남성 골다공증 환자' 등 약 1만4000명 이상을 대상으로 임상 연구 19개를 진행, 우수한 골절 위험 감소와 신속한 뼈 생성 효과를 확인했다. 그 효과는 1년 이내 나타나 척추 같은 중요 부위 골절을 줄이는 것으로 나타났다.

가장 먼저 FRAME 임상 연구는 T-값 -2.5에서 -3.5 사이의 폐경 후 여성 골다공증 환자 7180명을 대상으로 했다. 이 연구에서 이베니티 투여군은 임상 12개월 시점에서 위약군 대비 '새로운 척추 골절 발생 위험'을 73% 감소시켰다.

FRAME 연구에서 확인한 치료 12개월 시점 위약 대비 이베니티 투여군 새로운 척추 골절 발생율

척추 골절 발생 감소가 중요한 이유는 2016년 국내 50세 이상 골다공증 환자 27만5131건이며 지난 2008년 18만6488건과 비교해 골다공증 환자가 47%나 증가했기 때문이다. 특히 이 데이터에서 50대는 손목 골절이 많지만 그 이상 연령으로 갈수록 고관절, 척추 골절 발생이 많았다.

더구나 골다공증 재골절은 척추에서 가장 많이 발생한다. 고연령은 골다공증 예방이 어려울 뿐더러 재발이 많고 추가 골절 위험이 높다는 뜻이다. 척추 골절을 막아 연쇄적으로 이어지는 뼈 부러짐을 막아야 하는 중요한 이유를 해당 데이터가 보여주고 있다.

이베니티의 척추 골절 발생 감소 효과는 골다공증 또는 취약성 골절이 있는 '폐경 후 여성 환자' 4093명을 대상으로 한 ARCH 임상에서도 확인했다.

이 연구에서 12개월 간 월 1회 이베니티 투여군과 주 1회 알렌드로네이트를 투여해 진행한 결과, 이베니티 투여군이 알렌드로네이트 대비 새로운 척추 골절 발생 위험을 37% 감소시켰다.

ARCH 연구에서 확인한 치료 12개월 시점 알렌드로네이트 대비 이베니티 투여군의 새로운 척추 골절 발생률

이같은 연구 결과에 대해 골다공증 환자를 치료하는 김석원 조선대병원 교수는 "실제 진료 현장에서도 골절 위험이 매우 높다고 판단하는 골절 경험이 있거나, 골밀도가 매우 낮은 환자를 포함한 대규모 임상에서 골절 위험 감소를 확인했다는 점에서 이베니티의 임상적 가치가 뛰어나다"고 말했다.

김 교수는 "이전에는 마땅한 약제가 없어 골절 초고위험군과 고위험군에게 동일한 약제를 쓸 수밖에 없었지만 이베니티 등장 이후 골절 위험에 따른 골다공증 환자별 맞춤 치료가 가능해지면서 치료 환경도 크게 개선되고 있다"고 말했다.

▶비스포스포네이트·알렌드로네이트 비교 결과 요추, 고관절, 대퇴 경부 골밀도 개선

이베니티는 골흡수억제와 골형성 촉진을 모두 하는 이중기전의 골형성 제제다. 뼈가 부러지는 것을 막을 뿐 아니라 골밀도 역시 개선한다.

기존 치료제인 비스포스포네이트 또는 알렌드로네이트 복용 환자 등을 대상으로 척추와 비척추 골절을 포함한 모든 골절 부위에서 감소 효과를 봤고, 유의미한 골밀도 개선 효과를 확인했다.

앞서 FRAME 연구에서 이베니티는 '폐경 후 골다공증 여성' 대상으로 투여 12개월 시점에 위약 대비 요추(13.3%), 전체 고관절(6.8%), 대퇴 경부(5.2%) 골밀도에서 유의한 증가를 보였다.

ARCH 임상에서도 알렌드로네이트와 비교해 투약 12개월 시점에 요추(13.7%), 전체 고관절(6.2%) 골밀도를 유의하게 증가시켰다. 이중 전체 고관절 골밀도는 비척추골절 위험 감소와 상관계를 입증했다.

과거 3년 간 비스포스포네이트를 복용한 환자, 1년 내 알렌드로네이트 복용 경험이 있는 '폐경 후 골다공증 여성' 436명을 대상으로 한 STRUCTURE 연구도 같은 결과를 냈다.

이 연구에서 이베니티 투여군은 테리파라타이드 대비 치료 12개월 시점에 골밀도가 전체 고관절(2.9%), 대퇴 경부(3.2%), 요추(9.8%) 모두 유의한 증가를 나타냈다.

치료 12개월 시점 테리파라타이드 대비 이베니티 투여군 골밀도 증가율(STRUCTURE)

이같은 임상 결과는 실제 처방에서도 나타났다. 일본에서 골다공증 골절 초고위험군 1차 치료제로 이베니티를 12개월 사용한 결과 대조군 대비 요추(12.2~14.6%), 전체 고관절(5.8~6.0%), 대퇴 경부(5.1~6.0%)에서 유의미한 골밀도 증가를 보여 치료적 이점을 확인할 수 있었다.

▶이베니티가 골다공증 '패러다임 전환'인 이유, 초고위험-고위험 순차전략 제시

이베니티가 골절 발생과 골밀도 개선만으로 '패러다임을 바꾼 치료제'라는 평가를 받는 것은 아니다. 골흡수억제제와 연계해 사용 시 높은 골밀도 증가를 보임에 따라 새로운 치료 전략 가능성을 제시하고, 입증했기 때문이다.

평생 치료가 요구되는 골다공증 환자에게 골절 초고위험군에서 고위험군에 이르는 치료법과 전략을 제시한 것은 새로운 치료제의 등장과 다름없다.

이같은 순차치료 효과는 FRAME, ARCH 임상을 통해 나타났다. 골절 초고위험군 초기 치료에 골형성제제 이베티니를 1차로 사용해 상태를 개선하고, 골흡수 억제제를 통한 후속 치료로 골절 위험 감소를 확인했다.

두 연구는 먼저 골다공증 초기 치료에 1차로 이베니티를 사용하고 골흡수억제제(프롤리아 또는 알렌드로네이트)를 투여했다.

그 결과 FRAME에서는 이베니티-프롤리아 치료 24개월 시점에서 위약-프롤리아 투여군 대비 새로운 척추 골절 위험이 75% 감소했고, ARCH에서도 같은 기간 이베니티-알렌드로네이트 투여군에서 알렌드로네이트 투여군 대비 48%의 새로운 척추 골절 발생 감소 효과가 있었다. 고관절과 척추 부위에서 높은 골밀도 증가를 본 효과다.