[명약만리] "어떠한 HIV 환자도 포기하지 않아" 80세 생존 목표하는 '도바토'

[팜뉴스=김민건 기자]1983년 5월 20일 사이언스지에는 '림프절 연관 바이러스(lymphadenopathy-associated virus, LAV)'라는 제목의 한 논문이 실렸다. 에이즈(AIDS) 환자에서 면역 기능을 떨어뜨리는 원인 바이러스의 존재를 인류가 처음으로 확인한 것이다. LAV는 오늘날 인간 면역결핍 바이러스(Human immune deficiency virus, HIV)로 불린다.

원인이 밝혀지고 치료제가 발전함에 따라 HIV는 이제 평생에 걸쳐 장기관 관리해야 하는 '만성 질환' 개념이 됐다. 지난 2008~2010년 HIV 감염 진단을 받아 항레트로바이러스 치료(ART 또는 ARV)를 시작한 20세 감염인의 기대 수명은 약 78세에 이른다.

뛰어난 효과를 보이는 치료제 덕분에 HIV 감염인과 비감염 한국인의 평균 기대 수명은 큰 차이를 보이지 않는다. 통계청에 따르면 2021년 기준 한국인의 평균 기대 수명은 83년이다.

반면 국내 HIV 신규 감염인 대부분 20, 30대로 나이대는 점점 낮아지고 있다. 2021년 신규 감염인 연령을 보면 20대가 352명(36.1%)으로 가장 많고, 30대 293명(30.1%), 40대 148명(15.2%) 등 순이었다. 20, 30대가 전체 환자의 66.2%를 차지했다.

HIV 전문기업 비브헬스케어가 전세계 HIV 감염인 2112명을 대상으로 설문 조사한 결과 1731명(81%)이 "HIV 치료제 외에도 최소한 1개 이상의 약물을 매일 복용한다"고 밝혔다. HIV 비감염인과 비슷한 생애 주기를 겪을 감염인들의 남은 기대 수명을 고려하면 전생애 주기에 걸쳐 장기적인 다중약물요법(polypharmacy) 영향을 최소화해야 하는 필요성을 보여주는 결과다.

암이나 대사증후군 같은 동반질환을 고려해 약제 상호작용을 최소화 할 수 있는 HIV 치료제 선택의 중요성이 커지면서 GSK가 개발한 최초의 HIV 2제 요법 치료제 도바토(돌루테그라비르·라미부딘)는 약제 간 상호작용을 최소화 할 수 있는 대안으로 꼽힌다.

HIV 진단 환자의 치료 여명을 32년으로 가정해 도바토 2제 요법을 선택할 경우 평생 복용해야 할 약물은 4제 요법(5만7086도즈), 3제 요법(4만2815도즈) 대비 2만 8543도즈로 크게 줄어든다.

3제 또는 4제 요법 대비 약물 간 상호작용 우려가 적고 직접 치료비·사회적 비용 감소 등을 기대할 수 있다는 점에서 치료 접근성을 향상 시키는 잠재적 가치를 가진 것으로 평가된다.

팜뉴스는 22일 주요한 5개 임상 또는 리얼월드 연구를 통해 치료 경험이 없는 HIV 감염인(NaÏve)뿐 아니라 기존 치료 경험을 가진 감염인(Switch)까지 장기간에 걸친 다제 요법 영향을 줄일 수 있음을 보여준 도바토 2제 요법이 어떠한 치료적 혜택을 가졌는지 보도한다.

▶HIV는 후천성면역결핍증(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)을 일으키는 원인 병원체로 신체 면역을 담당하는 세포를 파괴한다. HIV 감염인의 CD4+ T세포 수가 200cell/mm3 미만으로 감소하거나 2차 감염 증상이 나타난 경우 '에이즈'라고 한다.

▶적절한 치료를 통해 HIV 바이러스를 감소시키지 않으면 약 10년 후 감염인 50%, 15년 후 75%가 에이즈로 진행해 각종 기회감염 또는 이차적인 질병으로 사망에 이른다. 영국의 전설적인 록밴드 '퀸'의 보컬 프레디 머큐리(Freddie Mercury)가 HIV 감염 이후 면역세포 파괴에 의한 폐렴 합병증으로 사망했다.

▶HIV 치료제는 역전사과정(Reverse Transcription)을 차단하는 ▲뉴클레오시드 계열 역전사효소 저해제(Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs) ▲비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTIs) ▲단백분해효소 저해제(Protease inhibitors, PIs) ▲바이러스 침입 저해제 및 인터그라제 억제제(Integrase strand transfer inhibitors, INSTIs) 순서로 개발됐다.

▶글로벌 연구 5건 통해 초치료부터 스위칭까지 바이러스 억제 입증

HIV 치료제 복용간 발생할 수 있는 내성을 최소화하기 위해 3가지 이상 약물을 동시 처방하는 다중 항레트로바이러스 약물치료(Combination Anti-Retroviral Therapy, ART)가 HIV/AIDS 치료법으로 사용됐다. 그러나 지속적인 약물 복용으로 발생하는 다제내성 문제가 계속됐다. 그 이후 새로이 등장한 치료제가 바이러스 핵산을 숙주 염색체 안으로 삽입시키는 통합효소억제제(인터그라제 억제제, INSTI)인 돌루테그라비르(dolutegravir, DTG) 등이다.

도바토는 가장 최신의 인터그라제 억제제 돌루테그라비르와 뉴클레오시드역전사효소 억제제(NRTI) 라미부딘(3TC)을 복합한 최초의 2제 요법 단일제다. 주요한 4개 임상과 리얼월드 데이터(RWD)연구를 통해 HIV 복제에 필수적인 바이러스성 DNA가 숙주인 인간 면역세포(T세포) 유전물질로 통합되는 것을 방해하며, 바이러스성 RNA의 DNA 변환을 차단해 바이러스 증식을 효과적으로 저해할 수 있음을 입증했다.

그 연구는 GEMINI 1,2, TANGO, SALSA, STAT, RWE와 비용 효과성 연구 등이다. 이 연구들에서 도바토 2제 요법은 기존 3제 요법 대비 복용 편의성과 복약 순응도를 높여 긍정적 치료 효과를 가져오는 반면 부작용은 적게 나타났다. 팜뉴스는 각각의 임상 연구에서 도바토가 어떠한 임상적 혜택을 가져왔는지 확인했다.

도바토 임상 연구에서 가장 핵심적인 기준이 되는 랜드마크 연구는 1433명의 치료 경험이 없는 성인 HIV-1 감염인을 대상으로 한 'GEMINI 1,2'다. 이 임상에서 도바토(716명)는 기존 3제 요법인 '돌루테그라비르(DTG)+테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF)+엠트리시타빈(FTC), DTG/TDF/FTC 717명)' 대비 혈중 바이러스 수치(HIV-1 RNA 50 copies/ml 달성 환자 비율)를 효과적으로 억제하며 비열등성을 확인했다.

통상 에이즈 치료제 효과를 볼 때는 HIV RNA 수치가 50 copies/mL 미만으로 억제되는지를 본다. HIV RNA는 HIV 바이러스 유전자 정보를 가지고 있어 이 수치가 적을수록 치료제가 효과적으로 HIV 복제를 억제하고 있다고 보기 때문이다. 얼마나 많은 환자가 HIV RNA 수치를 50 미만으로 유지하냐에 따라 치료제 효과를 평가하며, 감염인의 면역 기능 회복과 감염 전파 우려도 낮출 수 있다.

HIV RNA 수치 외에도 CD4+ T세포 수 등을 통해서도 치료 효과를 알 수 있지만 DTG/TDF/FTC 조합의 3제 요법이 HIV 바이러스 복제를 억제하고 면역 기능을 회복하는데 효과적으로 알려진 만큼 비열등성을 입증한 것은 도바토가 그만큼 좋은 치료제라고 해석할 수 있다.

GEMINI 1,2 결과를 보면 도바토는 임상 48주차(11개월)에서 90% 이상 환자에서 HIV RNA 수치가 50 미만으로 억제됐고 그 효과는 144주차에도 82% 환자에서 유지됐다. HVI RNA 바이러스 수치를 임상 48주(11개월)와 144주차(2년 9개월)에 평가한 이유는 각각 치료 초기 효과와 장기 투여 시 지속적인 바이러스 억제력, 안전성을 보기 위한 것이다. 도바토가 초기 1년여는 물론 3년에 달하는 투여에도 효과와 안전성을 보였다는 의미다.

앞서 GEMINI 1,2 연구가 치료 경험이 없는 성인 HIV 감염 환자가 대상이었다면 'TANGO 연구'에서는 TAF 포함 ART 3제 요법을 받은 환자가 참여했다. 기존 ART 요법을 사용 후 도바토로 스위칭했을 때 효과를 보기 위한 목적에서다. 총 741명이 참여했으며 이들은 TAF 3제 요법에서 6개월 동안 HIV RNA 50 미만의 안정적 바이러스 억제 상태를 유지했다.

도바토 투여군 369명은 196주간 진행했으며, TAF 3제 요법(372명)은 144주까지 기존 치료를 유지 후 144~196주에 도바토로 전환했다. 1차 평가변수는 96주와 144주차에 HIV RNA 수치가 50 copies/mL 이상인 환자의 비율, 2차 평가병수는 96주, 144주차에 HIV RNA 수치가 50 보다 작은 환자 비율을 봤다.

그 결과 투여 144주차 도바토 투여군에서 HIV RNA 50 이상 환자는 0.3%(1명)으로 TAF 3제 요법군 1.3%(5명) 대비 비열등성을 확인할 수 있었다.144주차 임상에도 도바토 투여군은 내성이 나타나지 않은 반면 TAF 투여군 대비 긍정적 지질 변화가 있었다. 신장에 큰 영향을 미치지는 않았다.

더 넓은 범위의 HIV 바이러스에 효과를 가지며 내성 발생이 적은 3제 또는 4제 요법과 비교해서 도바토 2제 요법으로 스위칭 했을 때 치료 효과는 어떨까. 이 내용은 ART 치료 경험이 있는 성인 HIV 환자 493명(3제 또는 4제요법을 통해 6개월 이상 HIV-1 RNA <50 c/mL의 안정적 바이러스 억제 상태 유지)이 참여한 'SALSA 연구'를 통해 확인했다.

이 연구는 3제 또는 4제 요법을 포함한 현재 요법 치료(Current Antiretroviral Regimen, CAR) 유지군 대비 도바토의 효과를 확인했다. 도바토 246명(48주간)과 CAR군 247명(48주간)으로 나눠 1차 평가변수로 48주차에 바이러스학적 실패(HIV-1 RNA≥50 c/mL)를 보인 감염인 비율을 평가했다.

그 결과, 도바토는 1차 평가변수(HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL)와 2차 평가변수(HIV-1 RNA < 50 c/mL) 모두 3제 또는 4제요법을 포함한 CAR 유지군 대비 바이러스 억제 효과에서 비열등성을 입증했다. 안전성 관련해서 48주차에 골표지자(bone turnover biomarker)와 근위세관 신기능은 전반적으로 도바토에서 유리했다. 일관된 안전성과 신장, 뼈 관련 부작용에 적은 우려를 가져도 됐다. 결국 3제나 4제 요법 유지군과 비슷한 효과를 가지는 도바토 2제 요법이 새로운 대안이 될 수 있다는 내용이다.

'STAT 연구'도 있다. 이 연구를 통해 HIV 최초 진단 후 14일 이내 치료 경험이 없는 성인 감염인을 대상으로 도바토가 ART 신속 치료(Rapid initiation of ART) 전략 옵션이 될 수 있다는 것을 보였다. 내용을 보면 투여 24주차에 HIV RNA 바이러스를 확인할 수 없는 환자를 포함해 모든 감염인 중 78%(131명 중 102명)가 50 미만의 바이러스 수치를 달성했고, 24주차에는 HIV RNA를 확인할 수 있는 감염인 중 92%(111명 중 102명)가 50 미만의 바이러스 수치를 달성했다.

HIV 진단 후 14일 이내 HBV(B형 간염 바이러스) 동반 감염 여부, 신기능 및 내성 검사 결과가 확인되기 이전에 도바토를 사용해도 유효성과 안전성 결과에 부정적인 영향을 미치지 않았다.

▶리얼월드 데이터와 비용 효과성 입증

앞서 연구들은 철저하게 설계된 임상 연구에서 결과라면 실제 진료 환경에서 다양한 리얼월드 연구(RWD)를 통해 유효성과 안전성을 확인하기도 했다.

지난 2020년 바이러스학적으로 억제된 HIV 감염인 대상 DTG+1개의 역전사효소 억제제 요법 치료 예후에 대한 후향적 연구에서 HIV RNA 바이러스 수치 50 미만을 유지하는 환자에서 도바토로 스위칭 시, 투여 48주차에 바이러스학적 억제가 유지될 확률은 97.8%를 나타냈다.

이와 동일한 데이터는 지난 2022년 국내에서도 확인할 수 있었다. 19세 이상 HIV 감염인을 대상으로 한 후향적 관찰 연구에서 치료 경험 없는 HIV 감염인(NaÏve)에서 도바토로 치료 받은 환자의 95%가 12개월 이후 HIV RNA 수치 20 미만을 달성했다. 스위칭 그룹에서는 95.4%의 환자들이 12개월 이후 HIV RNA 20 미만에 도달했다. 두 그룹 모두 바이러스학적 실패는 관찰되지 않았다. 안전성 프로파일은 이전 연구들과 유사했다.