[팜뉴스=김민건 기자] 화이자 JAK억제제 젤잔즈(토파시니팁)가 지난 10년간 자가면역질환 '퍼스트 무버'였다는 것에 의심의 여지가 없다. 지난 2014년 국내 허가 이후 임상 현장에서 입증한 효과와 안전성은 자가면역질환 치료제로써 큰 족적을 남기고 있다.

'리빙 레전드' 젤잔즈의 여정은 진행 중이다. 올해 3월 소아특발성관절염과 소아건선성관절염으로 적응증을 확대하는 동시에 소아용 시럽 제형까지 제품군을 늘렸다. 기존 궤양성 대장염, 류마티스관절염, 건선성관절염에 더해 면역질환 고통을 더 많은 영역에서 덜 수 있게 됐다.

이는 새로운 JAK, 인터루킨억제제 출시에도 젤잔즈의 다재다능함을 완전히 대체하는 게 어렵다는 것을 보여준다. 여기에 화이자의 R&D 노력이 더해지면서 젤잔즈는 '또 다른 10년'을 준비하고 있다.

▶JAK억제제 '최초의 역사' 젤잔즈 , 임상 20건 이상과 다수 RWD로 '퍼스트 무버' 입지 다져

2012년 젤잔즈가 FDA 허가를 받았다. 생물학적 주사제 중심으로 재편된 류마티스관절염(Rheumatoid Arthritis, RA) 치료 시장에 등장한 첫 번째 경구용 JAK억제제였다. 기존 항류마티스 생물학적 치료제는 주사제형이라는 한계를 가지고 있었지만, 경구 복용 기전과 빠르고 효과적인 질병 활성·통증 감소 효과로 삶의 질을 향상 시킨 '최초의 역사'가 이때부터 시작했다.

젤잔즈 단독요법 효과를 본 'ORAL Solo PRO' 연구에서 임상 3일차부터 환자가 평가한 질병활성도(PtGA)와 통증은 순차적인 감소를 보였고, 비생물학적 항류마티스제제와 병용한 'ORAL Sync' 연구를 통해서는 치료 2주차부터 통계적으로 유의한 ACR 50(50% 증상 개선) 반응률이 나타났다.

여기에 MTX와 병용해 젤잔즈 투여군과 TNF억제제, 위약군을 비교한 'ORAL Standard' 연구에서는 임상 6개월 시점에 위약군보다 높은 ACR20∙ACR50∙ACR70(20∙50∙70% 증상 개선) 등 각각 지표를 달성했다. 이러한 효과는 임상 3개월 시점부터 삶의 질과 관련한 활동성 지표, HAQ-DI에서도 높은 변화로 확인됐다.

젤잔즈는 다양한 임상 연구를 통해 류마티스관절염 대상 단독요법은 물론 병용요법까지 모두 효과를 확인했다. 이뿐만 아니다. 기존 치료제인 메토트렉세이트(methotrexate, MTX) 없이도 유의미한 질환 개선 효과를 입증했다. MTX를 사용하면서 나타는 독성을 피하고 복약 편의성을 개선할 수 있게 된 것이다. 아울러 젤잔즈는 항류마티스(DMARD) 제제에 충분한 반응을 보이지 않은 환자에서도 위약군 대비 높은 ADCR 20(증상 개선 20% 이상)을 달성했다.

젤잔즈 등장 이전 치료 환경은 주사제형 생물학적제제 중심이었다. 주사 투여에 따른 통증과 거부감, 면역원성으로 인한 약효 소실 등 적잖은 부담이 있었다. 그러나 젤잔즈는 치료 시작 2주 안에 질환을 개선하고 통증 감소 효과를 가져왔다. 젤잔즈는 단순히 경구제로서 하나의 치료 옵션을 제공하는 것이 아닌, 류마티스관절염 등 총 5개 자가면역질환에서 삶의 질을 개선하는 가치를 가져왔다.

젤잔즈는 그 이후에도 전세계 류마티스관절염 환자를 대상으로 20건 이상의 2상 연구와 국내외 RWD(리얼 월드 데이터)를 통해 치료 효과, 안전성을 확인해 신뢰와 명성을 쌓아오고 있다. 

특히, 또 다른 '최초' 기록도 가지고 있다. 지난 2014년 류마티스관절염에서 유의미한 효과와 안전성 프로파일을 보인 이후 이를 토대로 궤양성대장염(Ulcerative Colitis, UC), 건선성관절염(Psoriatic Arthritis, PsA), 강직성척추염(Ankylosing Spondylitis, AS)까지 적응증을 확대했다. 그리고 10년 만인 올해 3월 소아특발성관절염(Polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA), 소아건선성관절염(Juvenile Psoriatic Arthritis, jPsA)까지 적응증을 넓히며 5개 질환에서 모두 사용할 수 있는 '최초의 JAK억제제'라는 기록을 세웠다.'퍼스트 무버'의 면모를 과감없이 보인 것이다.

▶소아부터 성인까지 자가면역질환 개선, 그 뒤에는 화이자의 노력

젤잔즈가 쓴 최초의 역사 뒤에는 '화이자의 노력'이 있다.국내 자가면역질환 환자들의 삶의 질 개선이란 노력이다. 노력의 산물 중 하나가 젤잔즈다. 젤잔즈는 올해 3월 다발성소아특발성관절염과 소아건선성관절염으로 적응증을 확대했다. 2014년 국내 출시된 젤잔즈 적응증과 제형을 다양화 한 결과 치료 기회 확대와 선호도 향상, 복용 편의성·순응도 개선 등 여러 측면에서 환자들의 삶의 질 개선으로 이어지고 있는 것이다. 

특히, 화이자는 올해 체중 40kg미만 소아 환자가 복용할 수 있도록 젤잔즈 시럽 제형을 선보였고, 이보다 앞선 2020년에는 서방정 제형도 새로 개발했다. 서방제형은 젤잔즈 5mg을 1일 2회 복용하던 류마티스관절염, 건선성관절염, 강직성 척추염 환자들이 1일 1회 복용할 수 있게 선택지를 늘린 점에서 의미 있다.

다발성소아특발성관절염 적응증 확대 연구 연과를 보면 만 2세 이상, 만 18세 미만 환자 225명을 대상으로 위약군과 효과, 안전성을 비교 평가한 3상 'JIA-I'를 토대로 이뤄졌다. 이 연구에서 임상 18주 동안 젤잔즈 정제 또는 시럽제(용량은 체중 범위에 따름, 5mg 1일 2회 이하)를 투여했고, JIA ACR 30(30% 증상 개선) 반응을 달성한 환자(142명)를 대상으로 다시 젤잔즈와 위약을 나눠 투여했다. 그 결과 44주차 시점에 젤잔즈군(29%, 72명)이 위약군(53%, 70명) 대비 질환 악화가 유의미하게 낮은 것을 확인했다. 

같은 시점에 JIA ACR30∙50∙70 달성률(30∙50∙70% 증상 개선)도 젤잔즈 군이 유의하게 더 높았다. 소아 건강 평가지(CHAQ)로 확인한 장애 지수 변화도 젤잔즈군(-0.11)이 위약군(0.00) 대비 유의미한 개선을 나타냈다.

이같은 임상적 혜택은 류마티스 인자 양성 또는 음성인 다발성 관절염, 확장성 소수 관절염 및 건선성 관절염 아형에서 일관되게 나타났다. 안전성은 기존 성인 류마티스관절염 임상 결과와 일치했다.

이에 대해 이상헌 건국대병원 류마티스내과 교수는 "젤잔즈는 류마티스관절염을 포함한 5가지 자가면역질환에서 모두 사용 가능한 첫 JAK 억제제로써 단독요법과 병용요법 모두 효과를 입증한 한편, 빠른 질병 활성도와 통증 감소 효과를 확인하며 자가면역질환 패러다임을 완전히 새롭게 써내려고 가고 있다"며 "특히 대규모∙장기간 연구를 통해 효과와 안전성 데이터를 축적하는 한편, 서방정이나 시럽 제형 출시 등 복약순응도 개선을 위한 끊임없는 노력으로 국내 자가면역질환자들의 삶의 질 개선 측면에서 시장을 선도하고 있다"고 말했다.

▶심혈관계 이슈? 거친 파도에도 흔들리지 않았다

최근 젤잔즈는 크나큰 파도를 맞았다. 작년 JAK억제제 대상으로 65세 이상 등 고위험군 환자에만 제한적으로 사용하도록 식약처 허가사항이 변경됐기 때문이다. 지난 10년간 공들인 노력으로 세운 벽이 작고 얇은 실금으로부터 시작해 무너질 수 있는 위기였다. 그러나 젤잔즈는 흔들리지 않았다. 최근 9.5년 장기 임상 연구 결과와 국내외 RWD 데이터를 통해 저위험군에서 상대적 위험도는 차이가 없다는 안전성을 확인했다.

먼저, 젤잔즈가 TNF-a제제 대비 상대적으로 위험도를 가지는 것은 만 65세 이상 또는 장기간 흡연력을 가진, 식별 가능한 위험인자 보유 환자에 한해 더 높게 나타난다. 그 결과는 젤잔즈가 미국FDA에서 최초로 적응증을 허가받은 'ORAL Surveillance' 임상의 시판 후 안전성 연구(PMS)에서 확인됐다. 

이 연구는 심혈관 위험인자를 1개 이상 보유한 50세 이상 고령의 류마티스관절염 환자 4362명을 대상으로 했다. 젤잔즈는 항TNF제제 대비 더 높은 심혈관계 사건 또는 악성종양 발생률을 나타났다. 위험비(HR)는 주요 심혈관질환(MACE)에서 1.33(95% CI 0.91 ~ 1.94), 악성종양은 1.48 (95% CI 1.04 ~ 2.09)로 사전 지정된 비열등성 기준(95% CI 상한선 1.8 미만)을 만족하지 못했다. 

그러나 2023년 발표된 하위군 분석 연구는 반전이었다. 새로운 결과를 도출했다. 65세 미만에 흡연력이 없는 '저위험' 환자군은 최대 6년의 추적 관찰에서 항TNF제제 대비 상대적 위험도가 더 높지 않는 것이 확인됐다. 절대적 위험도는 최대 10년간 기존 개발 프로그램을 통해 확인한 류마티스관절염, 건선성관절염, 궤양성대장염 환자 대상의 결과와 일치했다.

이러한 결과는 'ORAL Sequel LTE(최대 9.5년의 장기 임상)' 또는 전세계 각국에서 진행한 RWD에서도 일관됐다. 앞서 ORAL Surveillance 연구 결과에 힘을 실어주는 결과다.

ORAL Sequel LTE 연구를 보면, 지난 2007~2016년 4481명의 류마티스관절염 환자를 대상으로 이상반응과 효과를 추적 관찰했다. 모든 젤잔즈 투약군에서 보고된 이상반응은 대부분 경도-중등도였다. 기존 보고된 임상 연구 결과와 유사함을 확인했다.

국내에서도 대한류마티스학회가 진행한 RWD 분석 자료가 있다. 300명을 대상으로 심혈관계사건을 봤으나 발생하지 않았다. 북미에서도 류마티스관절염 환자 대상으로 전향적, 다기관, 관찰적, 질병-기반 환자등록 데이터(Corrona RA Registry)를 분석한 결과, 대상포진을 제외한 주요 심혈관계 질환(MACE), 중대한 감염(SIEs), 암, 사망, 정맥혈전색전증 등 젤잔즈와 생물학적제제 간에 이상반응 발생은 유의미한 차이를 보이지 않았다.

이상헌 건대 교수는 팜뉴스에 "안전성 논란 배경이 된 ORAL Surveillance 연구는 고령, 고위험 환자가 대상이고 아시아인은 5% 가량으로 적게 포함됐다는 맹점을 고려할 필요가 있다"고 말했다. 김 교수는 "최근 한국을 포함해 국내외에서 젤잔즈의 안전성 프로파일을 뒷받침할 수 있는 다양한 RWD가 잇달아 발표되는 만큼, 실제 임상 현장에서는 인구통계학적 특성과 기저질환 등 환자 개개인에 맞는 최적화된 치료 전략을 고민하려는 노력을 선행해야 한다"고 말했다.